影片讲述成化年间，东厂督主王子师图谋篡位，联合西厂柳传道杀害朝廷重臣，首辅大臣卢全安被害前嘱托义女若兰去大漠寻找曾经的神剑山庄少庄主丁解，现在的天下第一铁匠——孤狼为国除害。隐居大漠的孤狼在意外之下救了卢全安心腹——锦衣卫前指挥使隋唐。孤狼经由隋唐及若兰得知卢全安被害，于是再次挺身而出，最终率众人击败了王子师和柳传道，自己也舍身殉国的故事。

久居草药寨的板蓝根精怪小蓝（林小宅 饰），意外救下了竟能突破草药寨结界的医官阿九（潘毅鸿 饰），谁知阿九除了是备受敬仰的“九神医”，更有隐藏身份——抓捕草药精怪的上清司统领玖冥。小蓝与阿九意外结为同死同伤的灵配关系，就此展开了一场猫鼠游戏，并由此揭开了二人前世今生的两世牵绊。

大理寺正南风意与女牙人梦西洲因案相识，并结为师徒携手捉妖，正当两人情意渐深之时，梦西洲妖王真身现世并被心魔蛊惑控制，南风意也发现自己身体里有着梦西洲遗失多年的妖丹，为救心上人，南风意剖丹归还，并用尽最后生命与梦西洲联手抵抗，还无辜生灵以自由。